Проведено определение чувствительности хеморецепторов мозга к гиперкапническому стимулу у 15 пациентов, проходивших в Республиканском научно-практическом центре оториноларингологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь обследование и лечение по поводу синдрома обструктивного апноэ сна. В процессе наблюдения пациенты были распределены на две группы в зависимости от продолжительности заболеваемости, индекса массы тела и особенностей прироста легочной вентиляции при кратковременном (3-4 минуты) вдыхании гиперкапнически-гипероксической газовой смеси. Полученные данные сопоставлены с результатами обследования 13 здоровых добровольцев. У пациентов обеих групп с синдромом обструктивного апноэ сна установлено снижение чувствительности хеморецепторов мозга к избытку углекислого газа в организме. Обсуждаются патогенетические механизмы остановки дыхания во сне у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна при ослаблении реагирования на гиперкапнический стимул хеморецепторов мозга.

Прошедший в марте 2014 года в Берлине Всемирный конгресс по нейрофизиологии вновь продемонстрировал возрастающий интерес клиницистов к центральным механизмам различных заболеваний, включающих и синдром обструктивного апноэ сна. Эволюционно зафиксированные субклеточные, клеточные, тканевые, органные, системные реакции в норме и при патологии в конечном итоге объединяются на организменном уровне с помощью нервной системы в единый комплекс, направленный на поддержание гомеостазиса за счет перераспределения функций между отдельными составляющими целостного организма. Обращено внимание, что этот процесс продолжается не только в естественных условиях существования сложного организма, но и при патологии, что обеспечивает на разных этапах болезни достаточный уровень компенсации функций. Кстати, негативным следствием этого в сложно организованной природе являются проблемы выявления патологических процессов на ранних этапах заболевания,

В каком конкретном аспекте приведенные выше рассуждения затрагивают проблему синдрома обструктивного апноэ сна? Многие специалисты, занимающиеся диагностикой и купированием обструктивных явлений во сне, признают роль как периферических, так и центральных механизмов в развитии данного синдрома [1-4]. Однако в силу принятых протоколов лечения, текущей загруженности на работе и т.п. клиницисты не успевают в должной мере оценить весь комплекс патологических механизмов, ведущих порой к необратимой остановке дыхания во сне у пациентов с доминированием обструктивных явлений в воздухоносных путях. Следовательно, целесообразно отработать универсальный и доступный в клинических условиях способ верификации чувствительности хеморецепторов мозга к гиперкапническому стимулу. Это позволит оперативно и прецизионно определять соотношение центральных (механизмы, определяющие ритмическую деятельность нейронов дыхательного центра в разных условиях) и периферических (врожденные и/или приобретенные механизмы формирования обструктивных явлений в воздухоносных путях) контуров инициации вдоха у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. В связи с этим в работе была поставлена цель – впервые применить метод «возвратного дыхания» для диагностики чувствительности хеморецепторов мозга у пациентов, страдающих обструктивными явлениями в воздухоносных путях во сне, и выполнить многофакторный анализ нарушений внешнего дыхания, обусловленных центральными и/или периферическими механизмами у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне.

 

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

После получения информированного согласия 15 пациентов и 13 здоровых добровольцев на проведение обследования, которое может быть использовано в научных целях, осуществлен тест «возвратного дыхания» [3, 4]. Предварительно врач инструктировал добровольцев об особенностях метода. В протоколе систематически фиксировались дата и время начала обследования, температура в помещении, уровень барометрического давления, влажность, фамилия, имя и отчество обследуемого, год рождения, пол, масса тела, диагноз. Название файла при электронной фиксации протокола. Фамилия, имя и отчество врача, проводившего обследование.

 

Статистическую обработку данных выполняли с использованием t-критерия Стьюдента и многофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Различия считались достоверными при р < 0,05.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При обследовании пациентов фактически использован стандартный прием спирометаболографического анализа, который проводится с целью оценки интенсивности метаболизма непрямым методом (по соотношению выделенного углекислого газа и потребленного кислорода). Адаптация этой методики к условиям запланированных наблюдений позволила осуществлять методику «возвратного дыхания». Суть методики можно изложить так. В процессе обследования испытуемый начинает вдыхать 100% кислород из мешка Дугласа объемом 6 литров. Повышенное содержание кислорода нивелирует возникновение гипоксии [3, 4] и обеспечивает функциональную блокаду периферических (сосудистых) хеморецепторов, реагирующих на падение О2 в организме. Вдыхание и выдыхание осуществляется через систему клапанов непосредственно в мешок Дугласа. Поскольку носовой зажим препятствует инициации носового дыхания, то весь цикл внешнего дыхания осуществляется через воздухоносные пути от полости рта до альвеол и обратно (замкнутый контур). Во время каждого выдоха в мешке Дугласа снижается содержание кислорода (уровень за время обследования не падает ниже 180 мм рт. ст., что является гарантией функциональной блокады сосудистых хеморецепторов) и накапливается углекислый газ, содержание которого определяется капнографом. Подобный принцип определения чувствительности медуллярных хеморецепторов к углекислому газу получил название методики «возвратного дыхания» [3-5].

На первом этапе работы получено информированное согласие пациентов на проведение обследования, которое может быть использовано в научных целях. При редком появлении первых признаков дискомфорта у пациентов сразу прекращалось обследование. В качестве иллюстрации сказанного метода приведем конкретные примеры обследования пациентов. Ключевым этапом работы и последующего многофакторного анализа данных является сравнение чувствительности центральных хеморецепторов к углекислому газу, который накапливается в тесте «возвратного дыхания». На рисунке 1 отображена зависимость дыхательного объема (мл/кг) здоровых пациентов обоего пола от уровня углекислого газа в мешке Дугласа. Угол наклона кривой зависимости дыхательного объема от уровня CO2 составляет 55о.




Рисунок 1 Интенсивность прироста дыхательного объема, отнесенного к массе тела обследуемого (мл/кг) при увеличении содержания углекислого газа (мм рт. ст.) во вдыхаемом воздухе у здоровых обследуемых. Приведены данные, отражающие среднее значение и стандартное отклонение.

 

На рисунке 2 отображена зависимость дыхательного объема (мл/кг) пациентов обоего пола, страдающих обструктивным апноэ во сне средней степени тяжести, от уровня углекислого газа в мешке Дугласа. Угол наклона кривой зависимости дыхательного объема от уровня CO2 составляет чуть менее 20о. Обращает внимание, что критическим пунктом в проведенном анализе является учет массы тела обследованных пациентов и добровольцев.




Рисунок 2. Интенсивность прироста дыхательного объема, отнесенного к массе тела обследуемого (мл/кг) при увеличении содержания углекислого газа (мм рт. ст.) во вдыхаемом воздухе у пациентов, страдающих обструктивным апноэ сна (средняя степень тяжести). Приведены данные, отражающие среднее значение и стандартное отклонение.

 

При сравнении кривых на рисунках 1 и 2 обращает внимание резкое ослабление прироста минутного объема дыхания (мл/кг) у пациентов с признаками обструктивного апноэ средней степени. Подобное состояние оценивается как гипопноэ. Обследование проводилось у бодрствующих людей. В период сна гипопноэ нередко переходит в апноэ разной продолжительности и триггером для инициации дыхания является углекислый газ. В отличие от здоровых обследуемых для лиц с синдромом обструктивного апноэ сна требуется дополнительный интервал времени от нескольких секунд до 2-3 минут и более для накопления того количества CO2 в организме, которое будет достаточно для инициации дыхательного цикла (пороговый уровень). Клиницистам известно, что порой столь длительная «ареактивность» дыхательного центра, сопровождающаяся апноэ, является фатальной (то есть, заканчивается летальным исходом).

На рисунке 3 изображена зависимость дыхательного объема (мл/кг) пациентов обоего пола, страдающих обструктивным апноэ во сне тяжелой степени, от уровня углекислого газа в мешке Дугласа. Угол наклона кривой зависимости дыхательного объема от уровня CO2 составляет около 17о.

 


 

Рисунок 3 Интенсивность прироста дыхательного объема, отнесенного к массе тела обследуемого (мл/кг) при увеличении содержания углекислого газа (мм рт. ст.) во вдыхаемом воздухе у пациентов, страдающих обструктивным апноэ сна (тяжелая степень тяжести). Приведены данные, отражающие среднее значение и стандартное отклонение.

 

Сопоставление представленных на рисунках 1 – 3 данных свидетельствует о резком снижении чувствительности медуллярных хеморецепторов к гиперкапническому стимулу у пациентов с обструктивным апноэ во сне. Обращаем внимание, что такой феномен выявлен в состоянии бодрствования, когда у пациентов не наблюдаются приступы апноэ. Изменение функционального состояния центральной нервной системы во время сна неизбежно внесет более убедительные коррективы в выявленные закономерности. Подтверждением этого вывода является значительно менее интенсивный прирост легочной вентиляции у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна в сравнении со здоровыми обследуемыми. Следовательно, при проведении многофакторного анализа массы тела и характера легочной вентиляции при разных уровнях углекислого газа во вдыхаемом воздухе выявляется дисфункция центрального механизма генерации дыхательного ритма у пациентов с синдромом обструктивного апноэ. В этом случае клиницистам целесообразно уточнить у обследуемых характер развития, частоту и продолжительность апноэ во время сна с целью определения тактики терапии пациентов для предотвращения фатальных ситуаций во сне [6-8].

Таким образом, с помощью многофакторного анализа данных легочной вентиляции, массы тела, анамнеза и показателей газового гомеостазиса при проведении теста «возвратного дыхания» установлен характер зависимости прироста легочной вентиляции от уровня углекислого газа во вдыхаемом воздухе у здоровых пациентов и лиц, страдающих обструктивным апноэ во сне. Полученные данные коррелируют с результатами экспериментальных исследований других ученых [9-10] и выводами специалистов в области механизмов развития апноэ центрального и периферического происхождения [2, 5, 8]. Внедрение на базе Республиканского научно-практического центра оториноларингологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь методики «возвратного дыхания» гипероксически-гиперкапнической смеси позволило установить у пациентов обоего пола с синдромом обструктивного апноэ во сне снижение реактивности на гиперкапнический стимул, что сопровождается ослаблением прироста легочной вентиляции в условиях гиперкапнии. У всех пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне разной степени тяжести установлено снижение чувствительности центральных хеморецепторов к гиперкапническому стимулу, что свидетельствует о нарушении центральных механизмов регуляции дыхания. Установленные факты дизрегуляции центральных механизмов генерации дыхательного ритма фактически у всех пациентов с клинически верифицированным диагнозом синдрома обструктивного апноэ сна позволяют с новых позиций рассматривать патологические механизмы формирования и прогрессирования обструктивных явлений в воздухоносных путях. Конкретно, верификация дисфункции центральных хеморецепторов к гиперкапническому стимулу у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне является основанием для назначения после дополнительного мониторинга показателей легочной вентиляции во время естественного сна CPAP или BIPAP терапии с целью предотвращения фатальных ситуаций при развитии длительного апноэ во сне.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведено определение чувствительности хеморецепторов мозга к гиперкапническому стимулу у 15 пациентов, проходивших в Республиканском научно-практическом центре оториноларингологии Министерства здравоохранения Республики Беларусь обследование и лечение по поводу синдрома обструктивного апноэ сна. В процессе наблюдения пациенты были распределены на две группы в зависимости от продолжительности заболеваемости, индекса массы тела и особенностей прироста легочной вентиляции при кратковременном (3-4 минуты) вдыхании гиперкапнически-гипероксической газовой смеси. Полученные данные сопоставлены с результатами обследования 13 здоровых добровольцев. У пациентов обеих групп с синдромом обструктивного апноэ сна установлено снижение чувствительности хеморецепторов мозга к избытку углекислого газа в организме. Ослабление чувствительности центральных хеморецепторов к гиперкапническому стимулу в условиях изменения функционального состояния ретикулярной формации ствола головного мозга во сне сопровождается падением афферентной сигнализации от хеморецепторов мозга к нейронам дыхательного центра. В этих условиях инициация инспираторной активности в дыхательном центре зависит от степени нарушения чувствительности хеморецепторов мозга к сдвигам углекислого газа в организме. Чем больше ослаблена чувствительность – тем больше латентный период инициации вдоха в период апноэ у пациентов с обструктивными явлениями в воздухоносных путях. Следовательно, определение чувствительности хеморецепторов мозга к гиперкапническому стимулу позволит определить степень вовлечения центральных механизмов в развитие апноэ у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. На основании этих данных можно обоснованно предложить применение CPAP или BIPAP терапии у тех пациентов, у которых обнаруженное в процессе обследования нарушение функционирования хеморецепторов мозга закономерно сопровождается угрозой развития длительного и фатального апноэ во сне.

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

 

  1. Dempsey J. A. Crossing the apnoeic threshold: causes and consequences. Exp. Physiol. 2005. Vol. 90. P. 13–24.
  2. Xie A., Bedekar A., Skatrud J. B., Teodorescu M., Gong Y., DempseyA. The Heterogeneity of Obstructive Sleep Apnea (Predominant Obstructive vs Pure Obstructive Apnea). Sleep. 2011. Vol. 34 (6). P. 745–750.
  3. Колядич Ж.В., Андрианова Т.Д., Семеник Т.А., Альфер И.Ю., Кульчицкий В.А. Сервоконтроль дыхательного гомеостазиса при моделировании апноэ // Оториноларингология. Восточная Европа. 2013. №2 (11). С.5-15.
  4. Колядич Ж.В., Семеник Т.А., Андрианова Т.Д., Альфер И.Ю., Пашкевич С.Г., Кульчицкий В.А. Взаимодействие центральных и периферических хеморецепторов в условиях гипоксии и гиперкапнии // Отолариноларингология. Восточная Европа. 2013. №3 (12). С.63-75.
  5. Goridis C., Brunet J.F. Central chemoreception: lessons from mouse and human genetics // Respir. Physiol. Neurobiol. 2010. Vol. 173. P. 312–321. 
  6. Guyenet P.G., Mulkey D.K., Stornetta R.L., Bayliss D.A. Regulation of ventral surface chemoreceptors by the central respiratory pattern generator // J. Neurosci. 2005. Vol. 25. P. 8938–8947.
  7. Guyenet P.G., Stornetta R.L., Bayliss D.A. Central respiratory chemoreception // J. Comp. Neurol. 2010. Vol. 518. P. 3883–3906. 
  8. Haouzi P., Bell H.J. Control of breathing and volitional respiratory rhythm in humans // J. Appl. Physiol. 2009. Vol. 106. P. 904–910. 
  9. Onimaru H., Homma I. A novel functional neuron group for respiratory rhythm generation in the ventral medulla // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 1478–1486.
  10. Wittmeier S., Song G., Duffin J., Poon C.S. Pacemakers handshake synchronization mechanism of mammalian respiratory rhythmogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105. P. 18000–18005.
0
Рейтинг
Голосов: 0